В.Т. Вертушков

Регуляция деления клеток и опухолевый рост

(В настоящем сообщении кратко изложены результаты работы [1].)

 

Состояние угнетения роста клетки, вызванное действием избыточных (сверхоптимальных) концентраций факторов роста, рассматривается как стимул клеточного деления или как пусковой механизм программы, направленной на прохождение митоза клеткой. В нормальной ткани процесс активного торможения роста развивается под влиянием внутриклеточных механизмов индивидуально в каждой клетке по мере ее созревания. На клетки злокачественной опухоли на протяжении всего митотического цикла непрерывно действует стимул клеточного деления, препятствующий их выходу из цикла и последующей дифференцировке и определяющий основную особенность этих клеток - неограниченное размножение.

 

Известно, что клетка злокачественного новообразования не имеет каких-либо качественно новых метаболических путей, не свойственных клеткам нормальных тканей. Наблюдаются лишь количественные изменения некоторых параметров метаболизма (например, гликолиза). Так, для раковых клеток характерна избыточная концентрация факторов роста в окружающей их микросреде. Предполагается, что

1. При достижении некоторых критических параметров в нормально растущей клетке развивается процесс активного торможения роста, вызванный действием на клетку избыточных (сверхоптимальных) концентраций факторов роста.

2. Состояние угнетения роста клетки рассматривается при этом как стимул клеточного деления или как пусковой механизм митоза.

Оптимальной концентрации факторов роста в межклеточной среде растущей нормальной ткани соответствует оптимальный (наиболее быстрый) рост клеток и минимальная продолжительность митотического (клеточного) цикла. Протекающие в клетках процессы принципиально различаются в зависимости от того, ниже или выше оптимальной концентрация ростовых веществ. Концентрации факторов роста в пределах, не превышающих оптимальную, обеспечивают как рост и деление клеток, так и дифференцировку вновь образующихся элементов в соответствии с их функциональным назначением [2]. Сверхоптимальные дозы факторов роста действуют на клетки не как регулятор скорости их роста, а как естественный стимул клеточного деления. Инъекция животным больших количеств эстрогенов ускоряет в тканях-мишенях вхождение в митоз клеток готовых к делению и сокращает продолжительность митоза. В клетках, не подготовившихся к делению, избыточные концентрации гормонов вызывают глубокую метаболическую перестройку, вследствие которой замедлялся рост клеток (блок G₁-S) [З]. Эти данные прямо указывают на то, что факторы роста в концентрациях, угнетающих рост клеток,  выступают в роли стимулятора клеточного деления. Торможение роста клеток, готовых к делению, запускает цепь четко скоординированных в пространстве и во времени внутриклеточных процессов, совокупность которых составляет митотическое деление клетки. В клетках растущей нормальной ткани избыточная концентрация факторов роста создается индивидуально в каждой клетке по мере готовности ее к делению. Это отвечает точке зрения, согласно которой клетки конкурируют за потребление гипотетического вещества, пороговая концентрация которого необходима для перехода клетки к делению [4]. Делению клетки в норме предшествует, вероятно, период остановки роста [5].

Таким образом, действие избыточных доз стимулирующих рост веществ на клетки можно считать естественным биологическим актом, при условии, что эти вещества действуют на клетки, подготовленные к делению. Однако, на клетки злокачественных опухолей на протяжении всего митотического цикла непрерывно действуют сверхоптимальные концентрации факторов роста. Это, несомненно, противоестественный акт, не свойственный клеткам нормальных тканей. Jaffe et al. [6] studied the relationship between concentrations of PGE and rates of cell proliferation in vitro under basal conditions as well as under conditions of stimulation and inhibition of PGE synthesis. In four cell lines (a monolayer derivative of human Aden carcinoma), an inverse relationship was documented under all conditions examined. As it is demonstrated in Table 1, during control cultures slowly growing cells synthesized significantly more PGE and this correlated very well with an apparently increased enzymatic ability to convert known quantities of arachidonic acid to PGE. Addition exogenous PGE1 to culture medium (1 μg/ml) resulted in a mean 41% inhibition of cell proliferation. Stimulation of endogenous PGE synthesis using dibutyryl cyclic AMP (mean increase 54%) resulted in a similar degree of inhibition of cell replication. On the other hand, 61% inhibition of PGE synthesis by including indometacin in the media 10-8 M) resulted in a mean 23% stimulation of cell replication, and the stimulatory effect of indometacin was reversed by the addition of PGE1 to the final concentration of 10 ng/ml.

Table 1. The relationship between PGE production and rates

of cell proliferation in vitro [6].

 

+ Mean total (medium + cells) daily synthesis during log phase growth.

* The synthetic ability of tumor cell homogenates to convert added arachidonic acid to PGE2.

 

РGЕ, как известно,  выполняют роль внутриклеточных медиаторов тропных гормонов. Приведенные данные показывают, что содержание РGЕ в культуральной среде значительно превышает оптимальный уровень. Если бы концентрация РGЕ была равна или ниже оптимальной, то дальнейшее ее понижение сопровождалось уменьшением пролиферативной активности, а не увеличением (на 23%), как это происходит в действительности.

Если гипотеза избыточной концентрации факторов роста как стимула клеточного деления верна, то продолжительность клеточного цикла в злокачественных опухолях должна быть больше, чем минимальная в гомологичных нормальных тканях, из которых развились опухоли. Это подтверждается исследованиями. Из таблицы 2 видно, что при малигнизации быстро пролиферирующей ткани вилочковой железы мыши происходит увеличение длительности клеточного цикла.  В печени и других, медленно пролиферирующих тканях после малигнизации цикл сокращается, но (и это существенно) не достигает величин характерных для интенсивного роста соответствующих нормальных тканей.  “Во всех случаях, когда длительность клеточного цикла в нормальных тканях была больше минимальной (все ткани, кроме лимфатической), после малигнизации происходило значительное сокращение этой величины. Такой вывод справедлив при сравнении опухолей и нестимулированных тканей взрослого организма. В тех же самых нормальных тканях в состоянии стимуляции (гормоны, коканцерогены, регенерация) клеточный цикл короче, чем в опухолях” [7]. На основании этих данных связь между характером роста тканей в организме мыши и концентрацией факторов роста представлена (схематично) на рисунке 1.

Реакция нормальных клеток на увеличение дозы факторов роста не остается однотипной, неизменной. Количественные изменения переходят в качественные при достижении сверхоптимальных концентраций. Подготовленные клетки реагируют на избыточные дозы факторов роста как на стимулятор клеточного деления, т.е. переходят к митотическому делению. Реакция неподготовленных к делению клеток на действие стимула клеточного деления принимает извращенный характер. Постоянная, непрерывная стимуляция клеточного деления на стадиях, когда клетки не готовы к делению, приводит, в конечном итоге, к появлению совокупности признаков, характеризующих раковую клетку. Существование оптимальной концентрации факторов роста и минимальной продолжительности митотического цикла свидетельствует о наличии в клетке критического соотношения между дыханием и гликолизом. При раке усиление гликолиза сопровождается, видимо, снижением эффективности дыхания. Простагландины, например, способны разобщать окислительное фосфорилирование, что рассматривается как главное звено механизма их действия на клетку.

 

Таблица 2. Сравнение клеточного цикла нормальных тканей и первичных опухолей [7].

Объект	Время, часы
	C	G1	S	G2
Вилочковая железа мыши большие лимфоциты, норма то же, лимфома средние лимфоциты, норма то же, лимфома все клетки, норма то же, лимфома	6,8 7,6 8,2 20,2 12 15	0 0 1,4 12 3 4,8	5,5 6 5,5 6 7 8	1,3 1,6 1,3 2,2 2 2,2
Преджелудок мыши норма гиперплазия папилломы рак (2-я генерация)	55 24 18 8-12	45 16,4 11,4 2-6	7 6,6 4,6 3,6	3 2 2 2,2-2,5
Кожа спины мыши норма стимуляция твином-60 рак	80 10 32	66 3 -	8 4,4 8	6 2,6 -
Эпителий защечного мешка хомячка норма рак	130 11-14	- 2-5	8,6 6-8	- 2
Молочная железа мыши норма стимуляция гормонами аденокарциномы	64 13 35	37,7 1,3 21-24	21,7 9,2 10	4,6 1,5 1-4
Печень крысы норма регенерация гематомы (тетраплоидные)	47,5 15 31	28 3,5 12	16 8 17	1,7-1,8 3,5 2

 

 

 

Рис. 1. Предполагаемая связь между характером роста тканей в организме мыши и концентрацией факторов роста.

1 - кожа спины,  2 - молочная железа,  3 - преджелудок, 4 - средние лимфоциты вилочковой железы. Данные по продолжительности клеточного цикла взяты из таблицы 2.

 

Литература

В.Т. Вертушков. 1980. Успехи современной биологии, 90, 36, 436.

Н.Г. Холодный. 1939. Фитогормоны, Киев, Издание АН УССР.

О.И. Епифанова. 1965. Гормоны и размножение клеток, М., «Наука».

Hall E.J., Lajthal L.G., Oliver R. 1962. Brit. Radiol., 35, 414, 388

Hamburger К. 1975. Compt. rend. trav. Lab. Carlsberg, Ser. physiol., 40, 15, 175.

Jaffe В.M. 1974. Prostaglandins, 6, 6, 453.

О.С. Франкфурт. 1975. Клеточный цикл в опухолях, М., «Медицина».